Лекарство на подходе: новые методы лечения заболеваний

Лекарство на подходе: новые методы лечения заболеваний

Научное международное название болезни Бехтерева — анкилозирующий спондилит, или рентгенологический аксиальный спондилоартрит. В самом названии заложено все, что происходит с больным. Анкилозирующий — значит жесткий и негибкий, а спондилит — воспаление позвоночника. При этом воспаление и структурные изменения позвоночника и суставов определяются на рентгенограмме.

Обычно патология стартует в самом трудоспособном возрасте – между 20 и 40 годами. В некоторых исследованиях показано, что мужчины поражаются немного чаще, чем женщины. Заболевание аутоиммунное, то есть вызвано сбоем в работе иммунитета. Организм «сходит с ума» и начинает уничтожать собственные здоровые клетки органов, по ошибке считая их чужеродными. Основную роль в данном процессе играют аутореактивные Т-лимфоциты.

В случае болезни Бехтерева объект атаки – клетки соединительной ткани, которые входят в состав связок, межпозвонковых дисков и суставных сумок. Воспаление в точках крепления связок и сухожилий к костям (энтезисах) носит название «энтезит» и сопровождается развитием выраженной боли у человека, так как там находятся чувствительные рецепторы. По мере развития болезни соединительная ткань заменяется на костную. Связки и суставы теряют гибкость, позвонки срастаются друг с другом. Человека буквально скрючивает, теряется подвижность. Наиболее выраженная потеря подвижности в позвоночнике и суставах называется «анкилоз». В тяжелых случаях развивается инвалидность, вплоть до потери возможности самостоятельного передвижения.

Основной метод лечения сейчас — противовоспалительная терапия. Рутинно назначают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). А в последнее время активно используются биологические препараты — моноклональные антитела, которые нейтрализуют факторы, обуславливающие воспаление — так называемые цитокины. Антицитокиновые лекарства существенно улучшают жизнь пациента, снижают воспаление и облегчают боль. Однако не останавливают болезнь. Ткани продолжают, хоть и медленнее, но — разрушаться.

Цитокины играют не только негативную роль, вызывая и поддерживая воспаление, но имеют важные защитные функции. Антицитокиновые препараты вызывают подавление иммунной системы (иммуносупрессию), в результате чего возрастает риск различных инфекций. К тому же при длительном использовании организм начинает «привыкать» к лекарству, то есть оно перестает работать. Эти факторы существенно ограничивают эффективность современных методов терапии аутоиммунных заболеваний.

«В поисках решения проблемы мы выбрали принципиально иной подход — проанализировали разнообразие Т-клеток у больных и с помощью биоинформатических подходов и выявили те структуры рецепторов Т-клеток, которые непосредственно связаны с развитием заболевания, — объясняет ректор РНИМУ им. Н.И. Пирогова Сергей Лукьянов . — В отличии от раковых клеток, которые очень сильно мутируют, клетки иммунной системы практически не меняются, поэтому выявленные нами структуры могут служить надежным маркером патологических клеток для их прицельного уничтожения. В результате было создано моноклональное антитело, которое убивает особую группу Т-клеток, вызывающую болезнь, но не нарушает работу иммунной системы в целом».

Связанные вопросы и ответы:

Какие новые технологии используются в разработке лекарств

Принцип скрининга достаточно прост: в плашки, содержащие тестовую систему (например, иммобилизованная мишень или специальным образом модифицированные целые клетки), робот раскапывает из пипетки исследуемые вещества (или смесь веществ), следуя заданной программе. Причем на одной плашке могут находиться тысячи «лунок» с тестовой системой, и объем такой лунки может быть очень мал, так же как и объем вносимой пробы (микро- или даже нанолитры).

Потом происходит считывание данных с плашки, говорящее о том, в какой лунке обнаружена биологическая активность, а в какой — нет. В зависимости от используемой технологии детектор может считывать радиоактивный сигнал, флюоресценцию (если система построена с использованием флуоресцентных белков), биолюминесценцию (если используется люциферин-люциферазная система или ее аналоги), поляризацию излучения и многие другие параметры.

Обычно в результате скрининга количество тестируемых соединений сокращается на 3–4 порядка. Соединения, для которых в процессе скрининга выявлена активность выше заданного значения, называются прототипами. Однако следует понимать, что такие «удачи» еще очень и очень далеки от конечного лекарства. Лишь те из них, которые сохраняют свою активность в модельных системах и удовлетворяют целому ряду критериев, дают предшественников лекарств, которые используются для дальнейших исследований.

Как уже было сказано, даже библиотеки, содержащие более миллиона соединений, не в состоянии представить все возможное химическое пространство лигандов. Поэтому при проведении скрининга можно выбрать две различные стратегии: диверсификационный скрининг и сфокусированный скрининг. Различие между ними заключается в составе используемых библиотек соединений: в диверсификационном варианте используют как можно более непохожие друг на друга лиганды с целью охватить как можно большую область химического пространства, при сфокусированном же, наоборот, используют библиотеки родственных соединений, полученных методами комбинаторной химии, что позволяет, зная приблизительную структуру лиганда, выбрать более оптимальный его вариант. Здравый смысл подсказывает, что в масштабном проекте по созданию нового лекарственного препарата следует использовать оба этих подхода последовательно — сначала диверсификационный, с целью определения максимально различных классов удачных соединений, а потом — сфокусированный, с целью оптимизации структуры этих соединений и получения рабочих прототипов.

Какие методы помогают ускорить процесс создания эффективных препаратов

О нюансах и тонкостях получения лекарственных препаратов генной терапии рассказал руководитель отдела разработки продукта департамента разработки генотерапевтических препаратов компании BIOCAD Александр Прокофьев :

«Для создания инновационных генотерапевтических препаратов, например, на основе аденоассоциированного вирусного вектора, нужны очень высококвалифицированные кадры. Этапы ранней разработки, конструирования и создания прототипов этих векторов предполагают достаточно серьезную молекулярно-биологическую кухню, очень сложные манипуляции с генетическим клонированием, получением различных вариантов капсидов, генов и т.д.»

В портфеле BIOCAD уже есть несколько подобных препаратов, которые прошли раннюю разработку, например от редких наследственных заболеваний: гемофилии типов А и B (связанных с нарушением свертываемости крови и усиленными кровотечениями) и от спинальной мышечной атрофии (СМА — генетическое заболевание, при котором с детства развивается прогрессирующая мышечная слабость).

Но, несмотря на большие терапевтические возможности аденоассоциированных вирусных векторов, получать их непросто, говорит эксперт. У них более сложная технологическая цепочка, по сравнению с белковыми препаратами, например, моноклональными антителами. Много расходов связано с получением плазмидных ДНК, которые используются в следующих этапах культивирования и наработки самого вируса. Нужны большие объемы культивирования для доклинических, клинических исследований и т.д. Также сложен процесс очистки векторов, для него требуется дорогое оборудование, расходные материалы и высококвалифицированный персонал. Также там присутствует гигантский объем аналитических методик для контроля качества и последующей регистрации препарата. Он намного шире, чем у белковых препаратов. Все это приводит к достаточно высокой стоимости процесса.

Однако, по словам Александра Прокофьева, его можно оптимизировать. Для этого необходимо добиться выработки стабильных клеточных линий, чтобы уйти от проблемы использования плазмидной ДНК для получения таких вирусов. Хотя это затратный по времени и трудоемкий процесс, но за счет него можно снизить потребность в плазмидной ДНК и повысить продуктивность биопроцесса, что снизит себестоимость изготовления препаратов.

В перспективе компания планирует применять аденоассоциированные вирусные векторы не только для наследственных заболеваний, но и для часто встречающихся хронических и возрастных болезней, векторных вакцин и редактирования генома. Также в планах компании – создание универсальной генотерапевтической платформы аденоассоциированных вирусных векторов. Для ее технологического развития планируется создать аденовирусные векторы с повышенной емкостью, получить стабильные клеточные линии, то есть провести оптимизацию процесса, рассказал эксперт.

Какие заболевания считаются наиболее перспективными для лечения новыми препаратами

Грамотный ревматолог поможет затормозить развитие недуга и максимально сохранить качество жизни. О современных генно-инженерных препаратах нового поколения, которые используются для лечения ревматологических болезней, мы поговорили с заведующим отделением ревматологии Клиники иммунопатологий НИИ фундаментальной и клинической иммунологии Сизиковым Алексеем Эдуардовичем .

— Алексей Эдуардович, расскажите, пожалуйста, о том, чем вы занимаетесь и о сфере своих научных интересов.

— Здравствуйте! Меня зовут Алексей Эдуардович Сизиков, я — заведующий отделением ревматологии Клиники иммунопатологий Института фундаментальной и клинической иммунологии в Новосибирске. Мы занимаемся ревматическими заболеваниями во всем их разнообразии.

Наиболее частые заболевания — это ревматоидный артрит , анкилозирующий спондилит, или болезнь Бехтерева , системная красная волчанка , системная склеродермия , дерматомиозит и многие другие, потому что спектр ревматических заболеваний очень разнообразен.

— Если мы говорим о трех заболеваниях — ревматоидном артрите, системной красной волчанке и болезни Бехтерева, то какое стандартное лечение обычно назначают на местах, и чем отличается лечение, которое назначают в вашем учреждении?

— Для каждого заболевания есть свое стандартное лечение. Все ревматологи, независимо от того, где они работают, опираются на клинические рекомендации. В них четко прописаны первый этап терапии, второй этап терапии, препараты первого ряда, второго ряда и так далее.

Чем отличается конкретно наше учреждение? Наверное тем, что поскольку мы являемся федеральным учреждением, мы оказываем медицинскую помощь третьего уровня, то есть самую сложную, берем самые сложные случаи и используем самые последние достижения и новые препараты, которые применяются в нашей специальности.

— Какой из трех диагнозов, которые мы сегодня обсуждаем, хуже всего поддается лечению?

— Все эти болезни являются тяжелыми системными ревматологическими заболеваниями. Но нужно помнить о том, что каждое конкретное заболевание, будь то ревматоидный артрит, системная красная волчанка, болезнь Бехтерева, может течь по-разному у разных людей. У кого-то ревматоидный артрит очень тяжелый, человек обездвижен. У другого он течет более мягко. То же самое относится и к двум другим заболеваниям. Поэтому это неправильный подход — какое заболевание тяжелее, а какое — легче, нужно идти от человека.

— Сколько времени есть у человека с момента начала болезни до инвалидности, если нет лечения?

— Если говорить в среднем, то это 5-7 лет. В медицине это называется естественное течение заболевания. Хотя бывает, что люди без лечения становятся инвалидами за 1-2 года, а бывает, что люди, не получая должного лечения, сохраняют свою функциональную активность намного дольше. Все индивидуально.

— Действительно ли ревматоидный артрит часто приводит к инфаркту, инсульту или атеросклерозу?

— Есть статистические данные, что все сердечно-сосудистые патологии (инфаркты, инсульты, атеросклероз) у пациентов с ревматоидным артритом встречаются чаще, чем в популяции здоровых людей. Однако это не значит, что если у человека ревматоидный артрит, то 100% у него через три года разовьется инсульт.

Какие вызовы стоят перед фармацевтической отраслью в разработке лекарств

Один из главных трендов современной медицины — персонализированный подход к лечению, и эта стратегия в ближайшие 20 лет будет развиваться дальше, уверены опрошенные «Известиями» эксперты.

Фото: агентство городских новостей «Москва»/пресс-служба мэра и правительства Москвы/Владимир Новиков

По словам Светланы Богданович, развитие геномики и биоинформатики позволит лучше понимать, как различные заболевания и лекарства влияют на определенного человека. Это в свою очередь приведет к разработке методов лечения, нацеленных на конкретные потребности пациента. И речь идет не только о лечении, но и о личных стратегиях профилактики, основанных на анализе больших объемов данных.

— Сфера самодиагностики также будет развиваться, увеличивая доступность и скорость проведения различных тестов, что позволит пациентам получать результаты быстрее и эффективнее.Меняется и роль самого пациента: при столкновении со сложным диагнозом, например в онкологии, мы видим тренд на то, что человек вынужден сам становиться экспертом в своем заболевании, так как у его лечащего врача просто физически нет времени на полноценное ведение и поддержку, — отметила она в беседе с изданием.

В среднем у онкопациента сегодня есть всего 11 минут на приеме у врача, объясняет Богданович.

По словам Павла Ройтберга,уже сейчас «умные» часы и смартфоны собирают достаточно данных, чтобы давать полноценные рекомендации по коррекции образа жизни, и в будущем их роль усилится. Причем может случиться и так, что постоянное взаимодействие с теми или иными устройствами, регулярный сбор информации о здоровье станут в некоторых странах обязательным или наиболее выгодным условием по медицинской страховке. Не исключено, что в России тоже появятся такие модели страхования.

Он отметил, чтогаджеты могут измерять довольно много показателей: снимать пульс, проверять уровень глюкозы, проницаемость крови и так далее. В перспективе это позволит предотвратить немало заболеваний, в том числе инфаркт и инсульт.

Какие перспективы открываются перед медициной благодаря новым методам лечения

Ни для кого не секрет, что биологические исследования и разработка лекарств — сложный и ответственный процесс. При этом в ходе отбора лучших молекул-кандидатов ученые должны заботиться не только о действенности, но и о безопасности новых препаратов. Так до того, как созданное лекарство получит человек, его изучают в других моделях: от компьютерных программ и клеточных культур до разных видов животных.

Спецпроект о доклинических исследованиях (доКИ) стал своеобразным приквелом к циклу статей о клинических испытаниях (КИ): что нужно сделать и изучить перед тем, как проводить клинические исследования с участием людей? Можно ли обойтись без экспериментов на животных? Почему правильные доКИ не менее значимы для разработки лекарства, чем КИ? Мы постараемся в доступной форме осветить сложные вопросы планирования и регулирования доклинических исследований; принципы этичности работы с лабораторными животными; узнаем, когда и чем можно их заменить; и заглянем в ближайшее будущее биомедицинской отрасли.

---

Независимый рецензент статьи — Равиль Ниязов , кандидат медицинских наук, специалист по разработке и регулированию лекарств в Центре научного консультирования , автор образовательного YouTube-канала PhED , а также ресурса по переводу на русский язык зарубежных документов по разработке и регулированию лекарств PharmAdvisor .

---

Партнер спецпроекта — российские аффилированные лица компании « Филип Моррис Интернэшнл », ФМИ ( PMI Affiliates in Russia ), которая активно ведет исследования в области биомедицины, системной биологии и биотехнологий.

Как влияют научные исследования на разработку лекарств

Клиническое тестирование включает в себя несколько фаз, которые иллюстрирует инфографика.

Сначала проводится исследование новых препаратов на здоровых лицах с целью определить, наблюдаются ли у человека эффекты, обнаруженные в тестах на животных, и выявить взаимоотношения между дозой и эффектом.

Потом потенциальный новый препарат апробируется на избранных пациентах для определения терапевтической эффективности при заболевании, для которого он предназначен. Положительное действие должно быть явным, а нежелательные эффекты приемлемо малы.

Далее к исследованию привлекаются большие группы пациентов, с помощью которых исследуемое лекарство сравнивается со стандартным лечением по исходам терапии.

В процессе клинических испытаний многие новые лекарства признаются негодными к применению.

Решение одобрить новый препарат принимает национальный регулирующий орган (в России — Фармкомитет МЗ РФ). Заявители (фармацевтические компании) представляют в регулирующий орган полный комплект документации преклинических и клинических испытаний, в которых полученные данные об эффективности и безопасности удовлетворяют установленным требованиям и предполагаемую форму выпуска продукта (таблетки, капсулы и т.д.)

После получения одобрения новое лекарство может продаваться под торговой маркой и, таким образом, становится доступным для назначения врачами и распространения в аптеках. Параллельно идет разработка технологического процесса производства лекарственного средства, требований к качеству, методов анализа.

По мере распространения препарата за ним продолжается наблюдение. Окончательное суждение о соотношении «польза—риск» нового лекарства может быть сделано только на основании долговременного опыта его применения. Таким образом, определяется терапевтическая ценность нового лекарственного препарата.

В разных случаях процесс разработки нового лекарства от идеи до реализации занимает примерно от 5 до 18 лет. Суммарная стоимость разработки, с учетом препаратов, не достигших рынка, часто превышает 1 млрд долларов (до 2,5 млрд в среднем).

Какие факторы нужно учитывать при создании новых препаратов

Путь от молекулы в лабораторной пробирке до препарата, который продается под разными названиями в каждой аптеке, невероятно тернист и долог. Он может прерваться на любом этапе, и чаще всего прерывается: из всех веществ, участвующих в доклинических разработках, лишь 2% становятся зарегистрированными препаратами. Остальные оказываются недостаточно эффективными или вызывают слишком тяжелые побочные эффекты.

Но даже кандидаты, успешно прошедшие жесткий «кастинг», далеко не сразу попадают в клиники и на аптечные витрины. По данным Европейской академии пациентов (EUPATI), для того чтобы новый препарат стал доступен покупателям, в среднем требуется 12 лет и затраты в размере миллиарда евро. Такая сложность и дороговизна делают разработку новых лекарственных препаратов весьма рискованным бизнесом. Но если такие звезды зажигают — значит, это кому-то очень нужно.

Обычно на создание нового лекарства исследователей толкает так называемая неудовлетворенная потребность : если против какого-либо заболевания нет эффективных препаратов либо существующие лекарства недостаточно эффективны или вызывают тяжелые побочные эффекты. Стимулом может стать появление новых технологий, открытия в этиологии и патогенезе заболеваний,. Например, сочетание неудовлетворенной потребности с появлением новых технологий в последние годы привело к появлению многих новых противоопухолевых препаратов.

Какие первые результаты показывают новые лекарства на подходе

В современной медицине появляются все больше инновационных методов, которые предлагают новые возможности для борьбы с хроническими заболеваниями. Давайте рассмотрим некоторые из них и узнаем, какие преимущества они могут принести пациентам.

Первый новый подход основывается на фармакологических инновациях и разработке новых препаратов. Научные исследования и клинические испытания позволяют нам разрабатывать более эффективные и безопасные лекарственные препараты для лечения хронических заболеваний. Эти новые препараты могут иметь более точное механизм действия, минимизировать побочные эффекты и улучшить результаты лечения. Например, некоторые препараты могут оказывать своё воздействие на уровне генов, блокировать определенные сигнальные пути в организме или усиливать иммунную систему. Это открывает новые возможности для контроля и управления хроническими заболеваниями.

Второй подход связан с использованием современных технологий и медицинской аппаратуры. Быстрые темпы развития технологий позволяют нам разрабатывать и применять новые методы диагностики и лечения хронических заболеваний. Например, компьютерные томографы и магнитно-резонансные томографы предоставляют нам детальные изображения органов и тканей, помогая врачам более точно определить диагноз и разработать индивидуальный план лечения. Также развитие робототехники позволяет проводить сложные хирургические операции с высокой точностью и минимальными травмами для пациента. Это лишь некоторые примеры новых технологий, которые вносят значительный вклад в лечение хронических заболеваний.

Третий подход, который мы рассмотрим, – это интегративная медицина и комплексный подход к лечению. Вместо того, чтобы полагаться только на один метод лечения, современные врачи все больше признают важность интеграции различных подходов. Это включает в себя использование альтернативных и дополнительных методов, таких как аккупунктура, гомеопатия, физиотерапия, психотерапия и многие другие. Комбинирование различных методов может улучшить эффективность лечения и привести к более полному восстановлению пациента. Комплексный подход также включает в себя обращение внимания на физическое, психологическое и социальное благополучие пациента, что помогает достичь наилучших результатов.

Использование современных технологий и интегративная медицина предлагают новые возможности для улучшения результатов лечения и качества жизни пациентов. Будущее медицины ярко и полно надежды, и эти новые подходы являются важным шагом вперед на пути к более эффективному и персонализированному лечению хронических заболеваний.

Какие улучшения можно ожидать в лечении хронических заболеваний благодаря новым препаратам

Ученые Уральского федерального университета им. Б.Н. Ельцина (УрФУ) создали метод синтеза новых химических соединений, подавляющих тяжелую пневмонию.Результаты их исследованияв журнале Pharmaceuticals.

В состав этих комбинаций входят азолоазиновые гетероциклы — вещества, способные подавлять активность интерлейкина-6. Это группа молекул, играющая важную роль в иммунном ответе. При этом в некоторых случаях избыток интерлейкина вызывает неконтролируемое воспаление, разрушение тканей и угрожает жизни пациентов. Разработанные соединения помогут удерживать опасную реакцию.

«На основании этого знания мы можем создавать прикладной продукт. Благодаря нашим изначально фундаментальным исследованиям ряд лекарственных средств уже вышел на фармацевтический рынок», —научный сотрудник лаборатории органического синтеза УрФУ Константин Саватеев.

Терапевтический эффект гетероциклов подтвердился во время наблюдений за подопытными мышами. Грызунам вводили новые соединения и специальный токсин, вызывающий воспалительные процессы, какие бывают при тяжелом поражении легких.

Фото: ИЗВЕСТИЯ/Андрей Эрштрем

По словам ученых,результатыихисследований позволят получить безопасные лекарственные средства для борьбы с вирусными заболеваниями, в том числе с тяжелыми формами гриппа и COVID-19. Сейчас для этого используется дексаметазон, который угнетает иммунитет, — в некоторых случаях это является нежелательным побочным эффектом. Новые соединения обладают столь же высокой эффективностью, но при этом не подавляют иммунитет.

Теперь специалисты УрФУ планируют определить фрагменты молекулы, от которых зависит противовоспалительный эффект, и синтезировать новые гетероциклы с еще более сильными свойствами.